产品名称: 金色酰胺醇酯
英文名: Aurantiamide acetate
中文别名: 灰绿曲霉酰胺
英文别名: Asperglaucide
Cas 号: 56121-42-7
产品编码:BP3079
分子式: C27H28N2O4
分子量: 444.531
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Alkaloids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。
金色酰胺醇酯的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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天然产物作为药物发现的重要宝库，持续为现代医学提供结构新颖、活性独特的先导化合物。在众多具有生物活性的天然分子中，金色酰胺醇酯（Aurantiamide acetate， CAS号：56121-42-7）因其独特的作用机制和广泛的药理活性而日益受到药理学研究者的关注。该化合物最初从传统药用植物马齿苋（Portulaca oleracea L.）中分离得到，被鉴定为一种选择性的、具有口服活性的组织蛋白酶（cathepsin）抑制剂。随着研究的深入，其药理活性谱已远超最初的抗炎范畴，尤其在神经保护领域展现出令人瞩目的潜力，涉及调控凋亡、氧化应激、tau蛋白磷酸化以及淀粉样蛋白生成等多个关键病理环节。其多靶点作用特征，使其成为研究阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病以及慢性炎症相关疾病的理想候选分子。本文旨在系统综述金色酰胺醇酯的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。
金色酰胺醇酯是一种二肽衍生物类天然产物，其化学结构由两个苯丙氨酸单元通过酰胺键连接，其中一个苯丙氨酸的氨基被乙酰化，另一个的羧基与苯甲醇酯化。这种独特的结构使其区别于常见的简单肽类或生物碱类化合物。
其分子式为C24H28N2O5，分子量为444.5310。从理化性质分析，其计算所得的脂水分配系数（LogP）约为3.0007，表明该化合物具有中等的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其水溶性。其拓扑极性表面积（TPSA）为84.5000 Ų，相对适中。实测或预测的水溶性数据较低（约0.0221 mg/mL），提示在制剂开发过程中可能需要考虑增溶策略以提高其生物利用度。在初步的成药性筛选中，该化合物未显示hERG钾通道抑制活性（hERG抑制：否），这是一个积极的信号，因为hERG抑制与潜在的心脏毒性（QT间期延长）风险相关。此外，其实测的Ames试验结果为0.0，初步表明在该测试体系下无致突变性，为其安全性评估提供了早期支持。值得注意的是，其血脑屏障透过性预测为“低”，这对于以中枢神经系统为靶点的神经保护活性而言是一个挑战，可能需要通过结构修饰或递送系统优化来改善其脑部递送效率。
金色酰胺醇酯的主要天然来源是马齿苋（Portulaca oleracea L.），这是一种广泛分布于全球的常见一年生草本植物，在中医和许多民间医学体系中，马齿苋全草被用于清热解毒、凉血止血，现代研究也证实其具有抗炎、抗氧化、抗菌等多种活性。金色酰胺醇酯是马齿苋中发挥药理作用的重要活性成分之一。
从植物材料中提取和分离金色酰胺醇酯通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，采集马齿苋的地上部分，干燥并粉碎。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇或含水乙醇，采用浸渍、回流或超声辅助提取法以最大化得率。获得粗提物后，通过溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等）进行系统萃取进行初步富集。金色酰胺醇酯因其中等极性，常富集于乙酸乙酯萃取部位。进一步的纯化依赖于柱层析技术，常采用硅胶柱层析，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。结合薄层色谱（TLC）监测，收集目标流份。为获得高纯度单体，通常需要经过反复柱层析或采用制备型高效液相色谱（HPLC）进行最终纯化。结构鉴定则通过核磁共振（NMR，包括1H-NMR和13C-NMR）、质谱（MS）以及红外光谱（IR）等波谱学技术完成，并与文献数据对比确认。
金色酰胺醇酯的药理活性研究已从最初的抗炎领域扩展到神经保护、抗肿瘤等多个方面，其中以神经保护活性最为突出和深入。
1. 抗炎活性：
作为选择性组织蛋白酶抑制剂，金色酰胺醇酯通过抑制如cathepsin B、L等蛋白酶，干扰炎症信号通路（如NF-κB的激活）和炎症介质的产生。在多种急慢性炎症动物模型（如角叉菜胶诱导的大鼠足爪肿胀、脂多糖诱导的全身炎症）中，金色酰胺醇酯表现出显著的抗炎效果，能有效减轻组织水肿、降低促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）的水平。
2. 神经保护活性：
这是金色酰胺醇酯研究中最具潜力的方向。其在多种神经损伤模型中显示出明确的保护作用：
- 对抗氧化应激： 在由过氧化氢、谷氨酸或β-淀粉样蛋白诱导的神经元细胞损伤模型中，金色酰胺醇酯能显著提高细胞存活率，降低活性氧（ROS）水平，增强细胞的抗氧化防御能力。
- 抑制细胞凋亡： 该化合物能调节凋亡相关蛋白的表达，如上调抗凋亡蛋白Bcl-2，下调促凋亡蛋白Bax，并抑制caspase-9等凋亡执行蛋白的激活，从而阻断神经元凋亡通路。
- 改善tau蛋白病理： 在阿尔茨海默病相关模型中，金色酰胺醇酯被证实可以抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）的活性，从而减少tau蛋白的过度磷酸化，后者是神经原纤维缠结形成的关键步骤。
- 减少β-淀粉样蛋白生成： 研究显示，金色酰胺醇酯可能通过影响β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）的活性或表达，减少神经毒性Aβ肽的生成。
- 激活内源性保护通路： 它能上调核因子E2相关因子2（Nrf2）的活性，促进下游抗氧化酶（如HO-1, NQO1）的表达；同时也能激活去乙酰化酶SIRT1，后者参与调控能量代谢、氧化应激和细胞衰老。
3. 其他活性：
部分研究还报道了金色酰胺醇酯具有抗肿瘤（通过诱导凋亡、抑制迁移）、抗血小板聚集等活性，但相关研究尚处于初步阶段。
金色酰胺醇酯发挥其多效药理作用，特别是神经保护作用，是通过与多个分子靶点相互作用，调控复杂的细胞信号网络来实现的。其作用机制可概括为以下几个核心方面：
1. 直接抑制组织蛋白酶（Cathepsins）：
这是其最初被识别的直接靶点。Cathepsins（如B, L）是一类溶酶体半胱氨酸蛋白酶，在炎症、细胞外基质降解、细胞凋亡和自噬中扮演重要角色。金色酰胺醇酯通过选择性抑制这些蛋白酶，可以稳定溶酶体膜，减少炎症介质的释放，并间接影响依赖这些蛋白酶的凋亡通路。
2. 调控凋亡与生存平衡：
- BCL2家族： 金色酰胺醇酯能显著上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，同时可能下调促凋亡蛋白如BAX，从而稳定线粒体膜，防止细胞色素C释放，这是其抑制线粒体凋亡通路的核心机制之一。
- CASP9： 作为凋亡起始caspase，caspase-9的激活是线粒体凋亡通路的关键步骤。金色酰胺醇酯通过上游调控（如稳定线粒体），有效抑制caspase-9的活化。
- MAPK1（ERK2）： 细胞外信号调节激酶（ERK）是MAPK信号通路的重要成员，通常与细胞增殖、分化、生存相关。金色酰胺醇酯可能通过激活ERK通路，传递促生存信号，增强神经元在应激条件下的存活能力。
3. 对抗阿尔茨海默病核心病理：
- APP与BACE1： 淀粉样前体蛋白（APP）经BACE1（β-分泌酶）切割是产生Aβ的关键限速步骤。金色酰胺醇酯可能通过下调BACE1的表达或活性，减少Aβ的生成，从而减轻淀粉样斑块负荷和相关的神经毒性。
- MAPT（Tau蛋白）与GSK3B： Tau蛋白的异常过度磷酸化主要由GSK3β等激酶催化。金色酰胺醇酯被证实是GSK3β的有效抑制剂，通过抑制GSK3β的活性，直接减少tau蛋白的磷酸化，有助于维持神经元细胞骨架的稳定性。
4. 激活内源性防御系统：
- NFE2L2（Nrf2）： Nrf2是细胞抗氧化反应的中枢调节因子。金色酰胺醇酯能够促进Nrf2从细胞质向细胞核转位，激活其下游的抗氧化反应元件（ARE），驱动一系列Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白（如HO-1, NQO1）的表达，全面提升细胞的抗氧化应激能力。
- SIRT1： 去乙酰化酶SIRT1参与调控能量代谢、氧化应激、炎症和细胞衰老。金色酰胺醇酯通过激活SIRT1，可以促进线粒体生物合成、抑制NF-κB介导的炎症反应，并可能通过去乙酰化作用影响下游转录因子（如PGC-1α, FOXOs），共同发挥神经保护效应。
综上所述，金色酰胺醇酯通过一个多靶点、多通路的协同网络发挥作用，其机制涵盖了从抑制外源性损伤（蛋白酶、Aβ生成）到增强内源性保护（抗氧化、抗凋亡、促生存）的多个层面，这为其治疗复杂的多因素疾病（如神经退行性疾病）提供了坚实的理论基础。
尽管金色酰胺醇酯在临床前研究中显示出卓越的药理活性，但其能否成功转化为治疗药物，取决于系统的成药性评价和药代动力学研究。
1. 成药性参数分析：
如前所述，其分子量（444.53）符合类药性“五规则”的上限；LogP值（~3.0）处于理想范围（1-3）的边缘，提示其脂溶性尚可，但需关注其可能带来的分布与代谢特点。较低的TPSA（84.5 Ų）通常有利于膜渗透性。然而，其极低的水溶性（0.0221 mg/mL）是制约其口服吸收和体内分布的主要物理化学瓶颈。血脑屏障透过性预测为“低”，这对于中枢神经系统靶向治疗是一个重大挑战，需要通过前药策略、纳米制剂或与BBB穿透增强剂联用等方式进行优化。令人鼓舞的是，其无hERG抑制和Ames致突变性阴性结果，为其安全性提供了良好的早期指标。
2. 药代动力学研究现状：
目前，关于金色酰胺醇酯系统药代动力学研究的公开报道相对有限，这通常是天然产物单体研究中的薄弱环节。基于其理化性质，可以推测：
- 吸收： 中等亲脂性可能有利于其被动跨膜吸收，但极低的水溶性可能限制其在胃肠道的溶出速率和程度，导致口服生物利用度可能不高。研究其在不同pH下的溶解度、渗透性（例如通过Caco-2细胞模型）至关重要。
- 分布： 其LogP值预示其可能在脂肪组织中有一定分布。血脑屏障透过性差是影响其神经保护疗效的关键，需通过实验（如体外BBB模型、体内脑组织分布测定）进行确证。
- 代谢： 作为含有酰胺键和酯键的化合物，金色酰胺醇酯很可能在体内易被酯酶、酰胺酶或肝脏细胞色素P450酶系代谢。鉴定其主要代谢产物、明确主要代谢酶亚型，对于预测药物相互作用和个体差异非常重要。
- 排泄： 其代谢产物可能主要通过肾脏或胆汁排泄。
未来需要开展全面的体内药代动力学研究，包括测定其在大鼠、犬等动物体内的血药浓度-时间曲线，计算绝对生物利用度、半衰期、清除率、分布容积等关键参数，并研究其组织分布（特别是脑组织）特征。
金色酰胺醇酯的多靶点神经保护作用和抗炎活性，为其在多种疾病的临床应用描绘了广阔的前景，同时也面临着诸多挑战。
1. 潜在适应症：
- 神经退行性疾病： 这是最具前景的方向。其同时干预Aβ生成、tau磷酸化、氧化应激和神经元凋亡的多重机制，与阿尔茨海默病（AD）复杂的病理网络高度契合，有望成为AD的疾病修饰疗法候选药物。其对GSK3β的抑制和抗氧化作用，对帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）等也具有潜在治疗价值。
- 脑血管疾病： 在脑缺血/再灌注损伤模型中，其抗凋亡、抗氧化和抗炎作用可能有助于减轻卒中后的神经损伤，促进功能恢复。
- 慢性炎症性疾病： 如类风湿性关节炎、炎症性肠病等，其作为组织蛋白酶抑制剂的直接抗炎机制可发挥作用。
- 神经病理性疼痛： 炎症和神经胶质细胞激活在疼痛中起关键作用，其抗炎特性可能带来益处。
2. 开发挑战与策略：
- 优化脑部递送： 克服血脑屏障是首要挑战。策略包括：①结构修饰：设计前药，增加其脂溶性或利用载体介导的转运系统；②开发新型递送系统：如聚合物纳米粒、脂质体、胶束等，通过表面修饰（如连接TfR、LRP1等BBB受体配体）实现主动靶向。
- 改善水溶性与口服生物利用度： 通过制成盐型、共晶、固体分散体或环糊精包合物等制剂学手段提高溶解度和溶出速率。
- 深入药代与毒理研究： 必须完成系统的临床前药代动力学、安全药理学和长期毒性研究，明确其治疗窗和潜在毒性。
- 机制再探索： 尽管已发现多个靶点，但其最初始、最关键的分子靶点（可能是某个特定的组织蛋白酶或未知蛋白）及其引发的级联反应网络仍需更精确的阐释（如利用化学生物学探针、CRISPR筛选等技术）。
3. 展望：
金色酰胺醇酯代表了从传统药用植物中发现多靶点治疗药物的成功范例。未来的研究应秉承“转化医学”思路，整合药物化学（结构优化）、药剂学（递送系统）、药理学（机制与模型验证）和毒理学等多学科力量，推动其从实验室走向临床。同时，探索其与其他作用机制药物（如乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂等）的联合用药潜力，可能为治疗复杂疾病提供更有效的方案。
金色酰胺醇酯作为一种源于马齿苋的天然二肽衍生物，凭借其选择性的组织蛋白酶抑制活性和多靶点神经保护作用，已成为天然产物药理学研究中的一个亮点分子。从化学结构上看，它具备了类药性的基本特征，但其水溶性和血脑屏障透过性有待优化。在药理作用上，它通过抑制GSK3β、激活Nrf2/SIRT1通路、调控Bcl-2/caspase凋亡轴以及影响APP/BACE1等多个关键节点，构建了一个强大的细胞防御网络，对抗神经退行性疾病的核心病理过程。尽管在成药性评价和系统药代动力学方面仍需大量深入工作，但其独特的机制优势和明确的临床前活性数据，使其在治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病及慢性炎症性疾病方面展现出巨大的开发潜力。继续深化对其分子机制的解析，并运用现代药物开发技术攻克其递送与成药性瓶颈，将有望使这一古老的天然分子焕发新生，为人类健康事业贡献新的治疗选择。
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