山楂酸

英文名: Maslinic acid
中文别名: 马斯里酸
英文别名: Crategolic acid; Crataegolic acid
Cas 号: 4373-41-5
产品编码：BP0926
分子式: C₃₀H₄₈O₄
分子量: 472.71
来源: From many spp. including Crataegus oxycantha and Chamaenerion angustifolium
药理药效：山楂酸是一种五环三萜酸，存在于多种天然植物、特别是山楂，红枣，枇杷叶和油橄榄中，对人体具有高安全性。近年来发现山楂酸具有抗癌、抗氧化、抗艾滋病、抗菌、抗糖尿病等多种生物活性。


纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装；可以按客户需求包装。

可以满足克级至公斤级以上大量需求，详情请咨询。

本公司有特别优化的工艺，可以大量生产高纯度山楂酸，供研发和生产使用。


山楂酸简介
研究表明山楂酸具有多种药理活性，包括抗肿瘤、抗艾滋病、抗氧化、抗Ⅱ型糖尿病、抗炎性等。
抗肿瘤活性
许多学者通过多种肿瘤细胞株对山楂酸的抗肿瘤活性及其机制进行了研究。早在1989 年，Numata A发现了山楂酸对白血病P-38 肿瘤细胞的细胞毒性，抑制活性ED50=13.0 μg/mL。随后Braca A等从苹果皮中分离得到山楂酸并测试其抗肿瘤活性，发现它对乳腺癌细胞MCF-7、结肠癌细胞Caco-2、人的肝癌细胞HepG2 的EC50 分别为136.0、15.4、69.1 μmol/L。
降血糖活性
Tang XZ 等利用小鼠的高血糖症模型研究了山楂酸的降糖作用，7 天后测定正常小鼠和模型小鼠空腹血糖和肝糖原，结果显示山楂酸可以显著地影响由肾上腺素或葡萄糖导致的血糖升高，虽然山楂酸对于空腹血糖的影响并不显著，但是它增加了正常小鼠中的肝糖原含量。山楂酸可以抑制肾上腺素诱导的糖尿病小鼠的空腹血糖增加，至少在一定程度上可以通过抑制肝糖原分解来降低血糖，且在葡萄糖浓度较高时表现出了更高的抑制能力。根据相关研究，山楂酸对糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase，GP）有中等强度的抑制作用，其IC50 为28 μM。山楂酸及其合成衍生物对兔肌肉糖原磷酸化酶a（GPa）影响的进一步研究结果显示，其中很多衍生物都对GPa 有抑制作用，效果最好的IC50 达到了7 μM，比山楂酸提高了四倍。分子模型的研究显示GP 上可能有一个能与三萜类化合物结合的抑制位点，同时，C-28 位上的疏水侧链长短会影响酶的抑制活性。
抗氧化活性
Xu XH从石榴花中提取到包括山楂酸的六个化合物并测试了其低密度脂蛋白（LDL）的氧化易感性，以此进行抗氧化活性评价。结果显示山楂对LDL 中的共轭二烯产物有强烈抑制作用，表现出显著的抗氧化性。对山楂酸抗氧化作用的进一步研究显示，山楂酸对脂多糖诱导产生NO 有强烈的抑制作用，其IC50 为25.4 μmol/L，能显著抑制脂多糖诱导小鼠巨噬细胞中的肿瘤坏死因子TNF-α与炎症因子IL-6 分泌， 还可以剂量依赖地对巨噬细胞中的过氧化氢起到抑制作用，IC50 为43.6 μmol/L。
抗炎活性
山楂酸对活性氧、衍生氮类和促炎细胞因子作用的评价结果显示，山楂酸能够显著抑制LPS诱导的NO 的产生和iNOS 的基因表达，促炎因子白细胞介素6 和TNF-α 的分泌以及鼠腹膜巨噬细胞上过氧化氢的产生［36］。Qian YS等观察到山楂酸可以通过降低NO 水平来保护皮层神经元不受氧糖剥夺引起的损伤，而这与减少iNOS 蛋白质和mRNA 水平相互关联。Wei HsumYap等研究了山楂酸在HepG2 细胞中通过Nrf2-ARE 通路对保护细胞的酶的作用。结果显示山楂酸能够浓度依赖地显著诱导HO-1 和NQO1 的表达，并在给药6 h 之后，100 μM 的浓度表达量最大。可能是由于3 ～ 12 h 所观察到的山楂酸引起的ARE 结合活性导致了HO-1 和NQO1 的增量调节。山楂酸还在三小时给药后将核Nrf2 蛋白的积累提高至172%。山楂酸诱导HO-1 和NQO1 酶的表达以及转录因子Nrf2 在这些酶的诱导中起了关键作用。
抗菌活性
Braca A从利堪蔷薇属的植物中提取分离出6 种三萜化合物，其中包含山楂酸。对这些化合物的抗菌性评价结果显示，它们对革兰氏阳性菌的抑制活性较强，其中山楂酸的抑菌作用尤为显著，对白色念珠菌（C.albicans）、表皮球菌（S.aureus）和链球菌（S.agalacticae）和的最小抑菌浓度（MIC）分别为25、25、100μg/mL。
抗HIV 活性
在1996 年Xu HX［6］从水杨梅中提取了含山楂酸的6 个三萜类化合物，其中山楂酸对HIV 蛋白酶的抑制作用尤其显著，这导致了被感染的细胞中不能产生成熟和具有感染性的病毒颗粒，使病毒不能正常装配，达到抑制HIV 的目的。它在17.9 μg/mL 的浓度下对HIV-1 蛋白酶的抑制作用可达到100%。A 环上相邻的羟基和羧基可以推测，在分子的该区域多个氢键合能力可能是抗HIV 活性增强的三萜化合物的主要特点。
神经保护活性
Teng G等研究了山楂酸对大脑缺血再灌注高血糖症大鼠的影响，高脂饮食饲喂大鼠并注射低剂量的链脲酶素以诱导代谢综合征，山楂酸剂量分别为2.5、5、10 mg/kg • d，给药两周之后，通过神经学上相关数据对比显示，山楂酸明显抑制了空腹血糖、血浆甘油三酯和血浆中总胆固醇的升高，并剂量依赖性地降低了第三天前脑局部缺血后海马CA1 区出现的大面积神经元死亡，同时引起了皮层和海马中MDA 显著的降低与SOD 活性的提高，对Ⅱ型糖尿病的中风患者脑损伤有一定的预防作用。

山楂酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。在种类繁多的天然产物中，五环三萜类化合物因其广泛的生物活性而备受关注。山楂酸（Maslinic acid, MA），化学名为2α,3β-二羟基齐墩果-12-烯-28-酸，是一种天然存在的五环三萜酸，属于齐墩果烷型三萜类化合物。其CAS号为4373-41-5。山楂酸最早从油橄榄（Olea europaea）和加那利鼠尾草（Salvia canariensis）中分离得到，随后在多种植物中被发现，尤其是在橄榄的果实、叶片及果渣中含量丰富。

长期以来，山楂酸作为橄榄油中的一种次要成分，其生物活性研究相对滞后于橄榄苦苷和羟基酪醇等主要酚类化合物。然而，近二十年来，随着分离纯化技术的进步和药理评价体系的完善，山楂酸所蕴含的丰富药理活性逐渐被揭示。研究表明，山楂酸具有显著的抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血糖、降血脂、抗微生物以及神经保护等多种药理作用。其作用机制涉及调控多条关键信号通路，特别是通过抑制核因子-κB（NF-κB）的活化，进而影响下游一系列炎症因子和凋亡相关蛋白的表达。此外，山楂酸对代谢性疾病，尤其是高脂血症的改善作用，使其成为开发新型降脂药物或功能性食品添加剂的潜在候选分子。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景等方面，对山楂酸的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

山楂酸的化学结构是其发挥多样生物活性的基础。其分子式为C₃₀H₄₈O₄，分子量为472.71 g/mol。从结构上看，山楂酸属于五环三萜类化合物，其核心骨架为齐墩果-12-烯。与母体化合物齐墩果酸相比，山楂酸在C-2和C-3位各多了一个羟基，具体为2α,3β-二羟基构型，并在C-28位有一个羧基。这种特定的立体构型和官能团组合，赋予了山楂酸独特的理化性质和生物活性。

在理化性质方面，山楂酸为白色或类白色结晶性粉末。其脂溶性较强，计算得到的脂水分配系数（LogP）约为5.82，表明其具有较高的亲脂性，这有利于其穿透生物膜，但也可能导致水溶性较差。山楂酸的水溶性极低，约为0.0035 mg/mL，这在一定程度上限制了其口服生物利用度和给药途径的选择。其拓扑极性表面积（TPSA）为77.76 Ų，表明其具有一定的极性，但不足以使其轻易透过血脑屏障（BBB），预测其BBB渗透性为低。在稳定性方面，山楂酸在常规条件下较为稳定，但在强酸、强碱或高温环境下可能发生降解。此外，成药性评估中的关键指标显示，山楂酸对hERG钾通道的抑制风险较低（hERG抑制：否），并且在Ames试验中结果为阴性（0.0），提示其不具有明显的遗传毒性，这为其作为候选药物提供了重要的安全性基础。

植物来源与提取方法

山楂酸在自然界中分布广泛，主要存在于木犀科（Oleaceae）和唇形科（Lamiaceae）等植物中。其中，油橄榄（Olea europaea）是其最丰富、最经济的来源。在橄榄树的不同部位，山楂酸的含量差异显著。橄榄果实（尤其是果皮和果肉）中含量较高，橄榄叶和橄榄果渣中也含有相当数量的山楂酸。此外，在加那利鼠尾草（Salvia canariensis）、紫薇（Lagerstroemia speciosa）、山楂（Crataegus pinnatifida）等多种药用植物中也能检测到山楂酸的存在。由于橄榄油产业会产生大量的副产物（如橄榄果渣和橄榄叶），这些副产物成为提取山楂酸等三萜类化合物的理想原料，符合绿色化学和循环经济的理念。

山楂酸的提取方法主要基于其理化性质，通常采用有机溶剂提取法。常用的溶剂包括乙醇、甲醇或其水溶液。为了提高提取效率和选择性，研究者们开发了多种现代提取技术。例如，超声辅助提取（UAE）利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透和溶质扩散，从而在较短时间内获得更高的提取率。微波辅助提取（MAE）则利用微波的体加热效应，使植物内部温度迅速升高，促进目标化合物的溶出。超临界流体萃取（SFE），特别是使用二氧化碳作为溶剂，因其无毒、无残留、操作温度低等优点，被用于提取热敏性成分，但成本相对较高。在粗提物获得后，需要进行分离纯化。常用的方法包括硅胶柱层析、大孔吸附树脂柱层析、制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）以及高速逆流色谱（HSCCC）等。通过优化洗脱条件和色谱参数，可以获得高纯度的山楂酸单体。

药理活性研究

山楂酸展现出了广泛而显著的药理活性，涵盖了抗炎、抗氧化、抗肿瘤、代谢调节、神经保护等多个方面。

1. 抗炎活性
炎症是多种疾病（如心血管疾病、糖尿病、癌症和神经退行性疾病）的共同病理基础。山楂酸被证实是一种有效的抗炎剂。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，山楂酸能够显著抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。其抗炎作用的核心机制在于抑制NF-κB信号通路的活化。具体而言，山楂酸可以抑制IκB-α的磷酸化和降解，从而阻止NF-κB p65亚基的核转位及其与DNA的结合活性，最终下调多种炎症相关基因的表达。此外，山楂酸还能抑制环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，减少前列腺素E₂（PGE₂）和一氧化氮（NO）的生成。

2. 抗氧化活性
氧化应激是导致细胞损伤和衰老的重要因素。山楂酸表现出直接的自由基清除能力和间接的抗氧化酶调节活性。体外实验表明，山楂酸能够有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）阳离子自由基以及羟基自由基。更重要的是，山楂酸可以激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路。Nrf2是调控细胞内抗氧化防御系统的关键转录因子。山楂酸通过促进Nrf2从Keap1蛋白上解离并转位进入细胞核，进而启动下游一系列抗氧化酶基因的转录，如血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等，从而增强细胞整体的抗氧化能力。

3. 抗肿瘤活性
大量研究证实山楂酸对多种癌细胞系具有抑制增殖、诱导凋亡和抑制转移的作用。涉及的癌症类型包括肝癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和黑色素瘤等。其抗肿瘤机制是多方面的：首先，山楂酸能够通过线粒体途径（内源性途径）诱导细胞凋亡，表现为线粒体膜电位下降、细胞色素c释放、caspase-9和caspase-3的级联激活。其次，它也能通过死亡受体途径（外源性途径）发挥作用，上调Fas和FasL的表达。此外，山楂酸还能通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，阻断细胞增殖和促进自噬性细胞死亡。在抗转移方面，山楂酸可以抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的活性，从而降低癌细胞的侵袭和迁移能力。值得注意的是，山楂酸对正常细胞的毒性相对较低，显示出一定的选择性抗肿瘤潜力。

4. 降血糖与降血脂活性
山楂酸在代谢性疾病，特别是2型糖尿病和高脂血症的治疗中展现出巨大潜力。在糖尿病动物模型中，山楂酸能够显著降低空腹血糖水平，改善胰岛素抵抗，并保护胰岛β细胞功能。其降糖机制可能涉及激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的转位，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用。在降血脂方面，山楂酸能够显著降低血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。其作用靶点与多个关键的脂质代谢调节因子相关，如抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）的活性（胆固醇合成的限速酶），上调低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达以促进LDL-C的清除，以及通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）来促进脂肪酸的β氧化。此外，山楂酸还可能通过抑制胆固醇酯转移蛋白（CETP）的活性来改善脂蛋白谱。

5. 其他活性
除了上述主要活性外，山楂酸还被报道具有神经保护作用，能够减轻β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性，改善阿尔茨海默病模型动物的认知功能；具有抗微生物活性，对某些细菌和真菌有抑制作用；以及具有保肝、护肾和抗骨质疏松等作用。

作用机制与分子靶点

山楂酸的药理活性是其与多个分子靶点相互作用的结果。其作用机制呈现出多靶点、多通路的特点。

1. 核心信号通路调控
- NF-κB通路抑制：这是山楂酸抗炎和抗肿瘤作用的核心机制之一。山楂酸通过直接或间接方式抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκB-α的磷酸化和泛素化降解，使NF-κB二聚体（p50/p65）滞留在细胞质中，无法进入细胞核启动下游促炎和抗凋亡基因（如TNF-α, IL-6, COX-2, Bcl-2, Cyclin D1等）的转录。
- Nrf2/ARE通路激活：这是山楂酸发挥抗氧化作用的主要机制。山楂酸可能通过修饰Keap1蛋白上的半胱氨酸残基，破坏Keap1-Nrf2复合物的稳定性，促进Nrf2的核转位，进而激活一系列抗氧化酶和II相解毒酶的表达。
- AMPK通路激活：AMPK是细胞能量代谢的关键传感器。山楂酸通过激活AMPK，可以抑制下游的mTOR信号通路，从而诱导自噬和抑制蛋白质合成，这在抗肿瘤和代谢调节中起重要作用。同时，AMPK激活还能促进GLUT4转位，增加葡萄糖摄取。
- PI3K/Akt/mTOR通路抑制：该通路在细胞增殖、存活和代谢中发挥核心作用。山楂酸能够抑制PI3K和Akt的磷酸化，进而抑制其下游效应分子mTOR，从而诱导癌细胞凋亡和自噬。

2. 关键分子靶点
- 降血脂相关靶点：如前所述，山楂酸通过多靶点协同作用调节脂质代谢。它可以直接抑制HMGCR的活性，减少内源性胆固醇合成；上调LDLR的表达，加速血浆LDL-C的清除；激活PPARα，促进脂肪酸氧化；并可能通过抑制CETP来改善HDL-C的功能。此外，对载脂蛋白B（APOB）和载脂蛋白E（APOE）的表达也可能产生影响，从而改变脂蛋白的组装和代谢。对前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的调控也是潜在的降脂机制之一。
- 凋亡相关蛋白：山楂酸通过调节Bcl-2家族蛋白（下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL，上调促凋亡蛋白Bax、Bad）的平衡，以及激活caspase家族蛋白酶，来执行线粒体途径的细胞凋亡。
- 细胞周期调节蛋白：山楂酸可通过上调p21、p27等细胞周期抑制蛋白，下调Cyclin D1、CDK4等，将细胞周期阻滞在G0/G1期或G2/M期，从而抑制癌细胞增殖。

成药性评价与药代动力学

尽管山楂酸具有多种令人瞩目的药理活性，但其成药性面临着一些挑战，主要集中在药代动力学（ADME）特性方面。

1. 吸收与生物利用度
山楂酸的水溶性极差（0.0035 mg/mL），这严重限制了其在胃肠道中的溶出和吸收。其高亲脂性（LogP 5.82）虽然有利于跨膜转运，但过高的脂溶性也容易导致其在肠上皮细胞中的滞留和淋巴系统转运，而非直接进入门静脉。因此，口服给药后，山楂酸的绝对生物利用度通常很低。动物实验表明，口服山楂酸后，其血药浓度峰值（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）均较低。为了提高其生物利用度，研究者们尝试了多种策略，如制备成磷脂复合物、环糊精包合物、固体分散体、纳米乳或脂质体等新型给药系统，这些方法在一定程度上改善了其溶解性和口服吸收。

2. 分布、代谢与排泄
由于山楂酸亲脂性强，口服吸收后可能广泛分布于体内各组织，尤其是肝脏和脂肪组织。其血浆蛋白结合率可能较高。关于山楂酸的代谢，目前研究尚不充分。初步研究表明，山楂酸主要在肝脏中发生I相和II相代谢反应。I相代谢可能涉及细胞色素P450酶系（CYP450）催化的羟基化、氧化等反应；II相代谢则主要是与葡萄糖醛酸或硫酸结合，形成水溶性更强的代谢产物，便于从尿液或胆汁中排泄。山楂酸及其代谢产物主要通过粪便和尿液排出体外。其半衰期（t₁/₂）可能因物种和给药方式而异，但通常较短。

3. 安全性评价
成药性评估的关键是安全性。如前所述，hERG抑制试验和Ames试验均为阴性，表明山楂酸在心脏毒性和遗传毒性方面的风险较低。在动物急性毒性实验中，山楂酸的口服半数致死量（LD₅₀）较高，显示出良好的安全性。长期毒性研究也表明，在一定的剂量范围内，山楂酸未引起明显的肝、肾毒性或其他严重不良反应。然而，其长期使用的安全性仍需通过更系统的临床前和临床研究来验证。

临床应用前景与展望

基于山楂酸丰富的药理活性和初步的安全性数据，其在多个治疗领域的应用前景广阔。

1. 代谢性疾病领域
山楂酸在降血糖和降血脂方面的双重功效，使其成为治疗2型糖尿病合并高脂血症的理想候选分子。其多靶点作用机制（抑制HMGCR、激活PPARα和AMPK、上调LDLR等）与目前临床使用的单一靶点药物相比，可能具有更好的综合疗效和更低的副作用风险。开发山楂酸或其衍生物作为口服降糖降脂药物，或作为功能性食品成分用于预防和辅助治疗代谢综合征，具有巨大的市场潜力。

2. 炎症相关疾病领域
鉴于其强大的抗炎活性，山楂酸有望用于治疗慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎、炎症性肠病（IBD）、慢性支气管炎等。通过局部或全身给药，抑制NF-κB通路，减轻炎症反应，可能为这些疾病的治疗提供新的选择。

3. 肿瘤辅助治疗领域
山楂酸对多种癌细胞具有选择性杀伤作用，并能增强化疗药物的敏感性。因此，它有望作为肿瘤辅助治疗药物，与常规化疗或放疗联合使用，以提高疗效、降低毒副作用。其诱导凋亡和抑制转移的特性，对于预防肿瘤复发和转移也具有重要意义。

4. 神经退行性疾病领域
山楂酸的抗氧化和抗炎特性，以及其低血脑屏障透过性（虽然低，但仍有少量可能透过），使其在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的防治中展现出潜力。尽管BBB透过性低是一个挑战，但通过纳米递药系统等策略，有望提高其在脑部的浓度。

面临的挑战与未来方向：
尽管前景光明，但山楂酸的临床转化仍面临诸多挑战。首要问题是其极低的口服生物利用度。未来的研究重点应放在开发高效、安全的给药系统上，如基于纳米技术的靶向递送系统，以显著提高其生物利用度和靶向性。其次，需要对其代谢途径和代谢产物进行深入研究，明确其在体内的活性形式。第三，虽然Ames试验和hERG试验结果良好，但仍需进行更全面的毒理学评价，包括生殖毒性、免疫毒性等。最后，需要开展高质量的临床研究，以验证其在人体中的有效性和安全性，并确定最佳的给药剂量和方案。此外，对山楂酸的结构进行修饰，开发具有更高活性和更好药代特性的衍生物，也是重要的研究方向。

结语

山楂酸作为一种来源丰富、活性多样的天然五环三萜化合物，其在抗炎、抗氧化、抗肿瘤和代谢调节等方面的药理作用已被大量研究证实。其作用机制涉及NF-κB、Nrf2、AMPK等多条关键信号通路，呈现出多靶点、多途径的调控特点。尽管在成药性方面，尤其是口服生物利用度上存在显著不足，但这并未掩盖其作为先导化合物或候选药物的巨大潜力。随着现代药剂学技术（如纳米给药系统）的发展和对其药理机制的深入理解，山楂酸及其衍生物有望在代谢性疾病、炎症性疾病和肿瘤的防治中发挥重要作用。未来的研究应聚焦于克服其药代动力学瓶颈，并推动其从实验室研究走向临床应用，最终为人类健康事业做出贡献。