2022-09-06基于古代经典名方的中药新产品研究进展
基于古代经典名方的中药新产品研究进展
高树葳 邱智东 赵燕 高英鑫 徐伟 贾艾玲 李思宁 董雪莲
长春中医药大学 兰州和盛堂制药股份有限公司
近几年来我国大力发展中医药事业，经典名方作为中医药传承发展的突破口，其研究及开发更是受到了很多关注。本研究将就中药经典名方研究进展、开发策略及发中遇到的问题进行分析探讨。查阅国内外相关文献，对所的资料进行整理分析、归纳总结。中药经典名方在发展过程中遇到了许多问题，我国都在积极的协调与解决，且在各方面都小有成就。虽然我国对于经典名方的研究过程还不算太长，但是通过文献检索可以看出，学术各界都在积极响应，且市场和临床上均已经出现了一些由经典名方研发的药物和使用案例，由此可以侧面看出我国对中医中药的复兴的战略也正在稳步迈进。
中药经典名方是目前仍广泛应用、临床疗效确切、具有明显特色和优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂，具有“临床有疗效、市场有需求、产业有前景”的特点。正因为其确切的疗效、显著的治疗效果，才能使得我国中医理论在封建色彩浓重的时代，得以发挥作用。古有历史积累，今有世界探索，经典名方是中医理论、方剂发展的核心支柱，进行经典名方开发有利于推动中医药的快速发展。
2019 年，习近平总书记对中医药工作提出重要指示，中医药需“传承精华，守正创新”，加快推进中医药现代化、产业化发展。为支持经典名方研究与开发，国家和相关部门先后出台了系列鼓励性政策和管理规定[1]，为经典名方产品的研发开展绿色通道，从而引导和促进其稳定快速发展。
表1 2008年—2019年国家出台的相关法律法规
| 发布年份 |
文件名称 |
主要政策与规定 |
| 2008 |
《中药注册管理补充规定》 |
符合一定条件的经典名方，可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产。 |
| 2016 |
《中医药发展战略规划纲要(2016—2030 年)》 |
鼓励基于经典名方、医疗机构中药制剂等的中药新药研发。 |
| 2016 |
《中华人民共和国中医药法》 |
经典名方具体目录由国务院中医药主管部门会同药品监督管理部门制定。 |
| 2017 |
《古代经典名方目录制定的遴选范围和遴选原则》 |
经典名方的遴选范围和原则。 |
| 2018 |
《古代经典名方目录(第一批)》 |
公布了100个 经典方剂。 |
| 2018 |
《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》 |
明确了对满足规定要求的经典名方制剂申请上市，可仅提供药学及非临床安全性研究资料，免报药效学研究及临床试验资料。 |
| 2019 |
《古代经典名方中药复方制剂及其物质基准的申报资料要求》 |
公布了申报资料要求(修订稿)。 |
1.2 经典名方国内研究进展
近年来，经典名方在多个领域有所作为，如在妇科领域，对于月经不调[2]、更年期综合征[3]和妊娠期间出现的问题均可调节治疗[4]；儿科方面治疗儿童抽动障碍、[5]小儿梦游症等方面也都存在成功案例[6]；胃肠道疾病等也均具有成效[7]。2013年-2016年，我国有许多来自经典名方研制的药品上市，如有五苓散研究成的五苓片及五苓胶囊，由白虎汤和麻杏石甘汤等制成的小儿肺热咳喘口服液[8]，可见近些年来我国在经典名方开发的过程中还是取得了一些显著成效，但品类竞争激烈、销量有限等问题也同时存在。与此同时，各地的中医药大学也相继对经典名方开展了探索。其中，南京、北京中医药大学都成立了经方学堂；广州中医药大学的国际经方班更是成为了海外推广经方的品牌[9]。此外一大批经方的研究学者涌现，也让经典名方在我国发展有了更好地保障，相信在未来几年里，我国经典名方开发项目会取得更好的成就。
1.3 经典名方在国际上研究进展
目前已有29个国家和地区承认中医理论，其中近半数将中药纳入国家医保，中医药国际化市场发展身份乐观。且自2010年起，中国陆续有中成药上市国际市场，其中包括以岭药业的通心络胶囊，上海和黄药业的胆宁片等。但与日本、韩国相比，在中成药市场所占份额还很少。日本作为除中国外目前最大的中药生产和消费国家，在其本土就有超过200家的汉方药厂。日本津村汉方制药独占鳌头，据统计，其在2017年市场规模已经达到了1123亿日元。其与韩国对于中成药的市场创收比我国要多得多[10]。所以作为中医药发源国家，发展以经典名方为指导的中医药事业迫在眉睫。
2.1 基于药材本身
2.1.1 药材基原的确定
中药基原包括中药的品种及其入药的部位，《本草纲目》中写到“古今药物兴废不同”，在历史漫长的沿革中，药材的名称变化、人工种植及产地分布等因素导致有的药材基原已经改变。所以古方中提及到的药材的基原是否古今一致，就需要我们查阅古籍进行考证。如胡蓉[11]、赵佳琛[12]等学者研究认为唐代及之前的记载中未提及枳壳，经考证，该时期的枳实与枳壳主流基原为枳属枸橘trifoliate orange。枳壳在宋、明两代来源于柑橘属酸橙Citrus aurantium L.和枸橘两种植物，且明代时期认为酸橙的品质高于枸橘。而《中国药典》(2015版)中规定枳壳为芸香科酸橙及其培育变种的干燥未成熟果实。可见在历史发展过程中，我国古代医者就发现了不同物种之间的差异较大，因而使用的药材也不一样。因此在现在研究中，不同时期的方剂中所记载的药物需要进行严格的本草考证，以此来确定正确的药方保证确切的疗效。
2.1.2 药材产地的变迁
以黄柏为例，如程铭恩等研究表明，我国黄檗植物有两种一变种，川黄檗Phellodendron chinense主要分布在湖南、四川等地，其变种分布在浙江、广东、广西等地。而黄檗Phellodendron amurense主要分布在东北、华北地区。宋代、明清时期的黄檗一直四川为道地药材[13]。而到了民国之后，关黄柏开始在市面流通，但仍以川黄柏为佳，现今《中国药典》(2015版)将黄柏与关黄柏分别收录[14]。调查显示在《古代经典名方目录(第一批)》中涉及到的方剂中，甘草、地黄、人参灯均不同程度上发生产地变迁[15]。故古方中涉及到的药材是否能被现在常用的药材所代替，是研究经典名方中的首要问题。
2.1.3 涉及保护动物与短缺动物药的合理替代问题
《古代经典名方目录制定的遴选范围与遴选原则》中指出，经典名方的筛选应不涉及国家重点保护的野生动物药材品种目录的一级保护动物[16]。所以公布的《古代经典名方目录(第一批)》中涉及的100个经典名方中均为植物药方剂。但有许多经典名方含有稀有和资源匮乏药材，故必须寻找替代品。虽然目前的经典名方目录中尚未入选含有动物药材的方剂，但未来研究工作中一旦出现表现良好且顺应大环境的方剂，其中的动物药材的使用也是值得研究和思考的方向。
2.2 处方剂量古今差异
历史发展中出现了很多计量单位，如分、钱、两、斤、升等，弄清每个阶段的计量单位与现代的差异，找出他们之间的换算规律尤为重要[17]。之所以会出现古今用量不一致的问题，是因为古方中所记载的剂量均为炮制前的剂量，而不同的炮制方法对其质量的影响自然不同。徐立鹏等[18]实验研究发现，将活水蛭置于瓦片上，用火焙干后，其质量损失约80%。除此之外，何丽清[19]对《伤寒论》和《金匮要略》的研究中，更是注意到了许多非数量计量单位。如大如掌、大如酸枣等拟量单位，方寸匕、钱匕等估量单位。随后徐凤凯等[20]于2017年对这些单位进行了细化，如一钱匕等于1 mL，三指搓为1.6 mL等。鉴于众说纷纭的结论，应结合临床情况找到其中更为确切的说法，并可参考各个年代流传的著作，从其中进行类比分析。
2.3 饮片的选择与炮制
中医认为“凡入药者必先炮”，药物的炮制是中药应用的重要环节。随着历史发展，饮片的炮制方法也在发生改变。以半夏为例[21]，就包括醋制、火制、姜制、药汁制、熬制等诸多方法[22]。而《药典》中仅收录了半夏、法半夏、姜半夏、清半夏四种，其他的炮制方法正在消失。施铮等[23]研究中发现，来源于《金匮要略》的半夏厚朴汤中要求半夏反复汤洗或煎煮，与现行版《药典》的炮制方法存在出入，认为反复汤洗不再适用于当代条件下对于经典名方的开发，而姜半夏与其炮制解毒原理相似，故建议可以在原方上使用姜半夏代替。由此可见，有些方剂中饮片的炮制方法与现行《药典》中极为相似，即可以替代过去繁琐、古老的炮制方法，而未被《药典》收录的则需要参照地方炮制规范[24]。
2.4 工艺研究
按照传统制法，对经方制备工艺进行研究，以物质基准为参照，以指标性成分含量、指纹图谱等为指标，开展一致性评价研究。针对产业化过程，建立提取、浓缩、干燥与成型工艺参数，实现传统制法向现代生产工艺的转化，形成与传统制剂等效的经方标准颗粒。但在《古代经典名方目录(第一批)》的一百首方剂中，涉及到的含有挥发油的药材就有23种[25]。因为古代技术水平的局限并没有对其进行单独提取的相关记载，而当代技术水平飞速发展，如今已有水蒸气蒸馏法、顶空—固相微萃取(HS-SPME技术)等多种提取方法[26]。所以对于含有挥发油的药材在成方时是否需要单独提取，也值得考究。
2.5 经典名方开发过程中对知识产权的保护问题
近年来，许多国家在我国经典名方的基础上进行研究开发，并申请了相关专利[27]。2001年，日本一家公司向美国申请了治疗溃疡性结肠炎的专利，要求对以芍药为活性成分的4个复方进行保护，并且获得了授权[28]。日本把中医的经方制成汉方药，并申请了200多项中药经典方的专利，其产品占领了世界80%的市场[29]。可见我国很多经典名方资源被美国、日本等其他国家进行了抢注。为了我国传统中医智慧不再流失，以及对于国际市场的竞争，我国必须重视对于经典名方的产权保护。
经典名方的研究应从还原经典、重现经典、传承经典、验证经典、规范经典5 个维度，建立经方追溯与药材资源评估、经方药材炮制研究、经方对应实物研究、量值传递与物质基准研究、标准颗粒制备工艺研究5个体系，全面、系统、准确的考察经典名方药材—饮片—对应实物—中间体—标准颗粒全过程的标准研究方法与关键属性，提升经方标准颗粒自身质量与科技含量，为经方的研究和发展打下坚实的基础。1)还原经典方面：项目阐明经方处方组成、药材基原、药用部位、剂量依据和炮制方法，解决古代医籍考证的共性疑难问题。2)重现经典方面：项目以古籍记载的制备方法为依据，明确古法煎药条件及器具，解决对应实物制备的相关问题。3)传承经典方面：项目在古今制剂等效基础上，基于药性传递理论，研究设计经方炮制、提取、浓缩、干燥与成型工艺，解决传统向现代转化的关键技术问题。4)验证经典方面：建立标准颗粒与传统制剂等效性评价体系，解决古今制剂的质效一致性问题。5)规范经典方面：建立药材-饮片-物质基准-制剂全过程的关键环节质量评价与控制。
我国经典名方的开发正处于稳步提升阶段，经典名方的开发有利于中成药的发展，应建立以中医理论为基础、中药经典名方为指导的中药发展策略。因此，如何准确构建文献考证追溯体系、制备与标准汤剂一致的对应实物、将古法制药向现代生产合理转化、建立质效一致性评价方法和全过程质量评价体系是经方研究亟待解决的关键问题。希望在以后的探索中，更加精益求精，经典名方的开发只是中医文化复兴的一步，希望中医及中医理论在不久的将来再创佳绩。
版权声明：文章来源自长春中医药大学学报. 2021,37(03)
