摘 要：山楂是我国传统的药材，具有健胃消食、行气散瘀、化浊调脂的功效。其主要化学成分类型为黄酮类、萜类、有机酸类、多糖类等。现代药理研究表明，山楂具有促进胃肠蠕动及软化心脑血管方面的作用。此外，还具有调节免疫、抗氧化、抗肿瘤、抑菌等作用。因山楂具有多基原、多功效、多炮制品的特点，而《中国药典》中指标成分仅为枸橼酸，故对山楂的化学成分、药理作用进行了总结概括，并根据质量标志物（Q-Marker）的概念从植物化学成分专有性、化学成分与有效成分、化学成分可测性等方面进行了分析，有机酸类和黄酮类中的槲皮素、金丝桃苷、芦丁、山柰酚、牡荆素-4′-鼠李糖苷、牡荆素、牡荆素鼠李糖苷可作为Q-Marker成分，为山楂的质量评价研究提供依据。
1 化学成分
1.1 黄酮类成分
1.2 有机酸类
有机酸主要包括枸橼酸、苹果酸、亚麻酸、棕榈酸和亚油酸等，《中国药典》2020年版一部将枸橼酸的含量作为评价山楂质量的一项重要定量指标[13-23]。具体化学成分如表2所示，具体结构见图2。
1.3 三萜类成分
三萜类化合物是由6个异戊二烯联合而成，大多为四环三萜和五环三萜。山楂中三萜类化合物有乌苏烷型、环阿屯烷型、齐墩果烷型、羊毛脂烷型和羽扇豆烷型[24-29]。具体化学成分如表3所示，具体结构见图3。
1.4 木脂素类成分
木脂素是一类由2分子或3分子苯丙基以不同形式聚合而成的天然有机化合物，多数呈游离状态，少数与糖结合成苷而存在于植物的木部和树脂中，故而得名。山楂中的木脂素多存在于核中，其余仅少量存在于山楂叶中[30-31]。具体化学成分如表4所示, 具体结构见图4。
1.5 单萜及倍半萜[32]
单萜和倍半萜是由2～3个异戊二烯单元组成的化合物，是精油的主要成分。具体化学成分如表5所示，具体结构见图5。
1.6 挥发性成分
1.7 氨基酸
2 药理作用
2.1 消化系统影响
2.2 抗凝血作用
2.3 心脑血管系统影响
2.3.1 调血脂作用 山楂皂苷可以增强低密度脂蛋白与肝脏质膜结合，从而达到调血脂作用[43]。山楂黄酮能降低高血脂大鼠血清中胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）的含量，山楂黄酮给药组还能显著地升高大鼠血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和降低大鼠血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的作用[44]。山楂及山楂黄酮可能通过增强低密度脂蛋白受体（LDLR）活性和提高抗氧化能力预防脂质代谢紊乱和AS发生[45]。当山楂核总酚酸提取物浓度达一定程度，在体外有良好的胰脂肪酶抑制活性，可表现出良好的体外调脂活性[46]。山楂果胶五糖可通过降低HMG-COA，和ACAT酶活性同时增加CYP7A1的表达显著降低高脂小鼠血清TC、LDL-C水平和肝脏TC水平[47]。山楂制剂在调节血脂异常时与肠道菌群功能存在潜在关系[48]。山楂黄酮能通过调控FAS、HSL、TGH、SREBP-1c基因的转录的表达（尤其是HSL、SREBP-1c基因），共同调控动物脂代谢[49]。山楂总黄酮可抑制脂肪细胞瘦素的分泌，以及通过抑制脂肪细胞分泌完全纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1），调节机体的代谢紊乱[50]。用山楂降脂汤治疗高脂血症患者86例，30天为1疗程，共服2个疗程，结果显效51例，有效30例，无效5例，总有效率达94.1%[51]。
2.3.2 抗动脉粥样硬化作用 阿托伐他汀钙联合复方山楂口服液治疗颈动脉粥样硬化斑块形成，可显著减小粥样斑块面积、颈动脉内膜中层厚度，改善血脂指标，降低患者的血清TC、LDL、载脂蛋白B水平，显著升高高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A水平[52]。炎症反应是诱发动脉粥样硬化斑块破裂的主要危险因素。虎杖和山楂提取物配伍的抗炎作用显著加强[53]。山楂也可以抑制高脂饮食小鼠的血管炎症[54]。
2.3.3 降血压作用 山楂水提取物能显著降低高盐诱导所致高血压，可能是由于苹果酸和天冬氨酸可以提供合成一氧化氮的充分前体，增加一氧化氮（NO）浓度，降低H2O2和丙二醛的浓度，增加肾髓质过氧化氢酶活性[55]。山楂可以抑制去甲肾上腺素（NA）诱导的细胞外Ca2+内流增加导致的血管收缩, 对血管平滑肌细胞（VSMCs）起到钙通道阻滞剂的作用[56]。根据系统回顾以及Meta分析，评估山楂单一制剂对血压的影响, 如果坚持使用12周，山楂能显著降低轻症高血压患者的血压[57]。
2.3.4 抗心肌缺血和再灌注损伤作用 据文献报道，山楂总黄酮可治疗心肌缺血和再灌注损伤，可以减少由缺血缺氧损伤引起的心肌细胞乳酸脱氢酶（LDH）的释放量，同时也能减少心肌细胞内丙二醛（MDA）含量并提高细胞内心肌超氧化物歧化酶（SOD）和还原型谷胱甘肽（GSH）的活性，显示其对心肌的保护作用[58-60]。山楂总黄酮抑制心肌自由基生成，从而对缺血心肌有一定的保护作用[61]。通路分析表明山楂总黄酮可能通过调节钙超载、氧化应激、三羧酸循环以及肾功能改善心肌缺血[62]。
2.3.5 其他心脏保护作用 山楂有机酸对H2O2诱导的H9C2心肌细胞损伤具有保护作用，作用机制可能和有效地改善细胞内抗氧化酶的活性，抑制氧化应激损伤有关[63]。山楂酸通过抗氧化和抑制细胞内钙超载对心肌细胞起到保护作用[64]。山楂提取物对地高辛诱发的大鼠心律失常也具有保护作用[65]。乌头碱中毒时，山楂核黄酮提取物明显推迟室性早搏发生时间，增加了诱发心率失常所需乌头碱的消耗量而保护心脏[66]。重用山楂汤方辅助溶栓治疗冠心病心绞痛能显著改善疼痛程度，这可能与山楂汤方改善血管内皮生长因子（VEGF）和NO含量有关[67]。山楂提取物还可以通过激活M受体降低心肌细胞收缩率[68]。山楂低聚花青素可以刺激小鼠心血管干细胞的分化[69]。
2.3.6 脑血管系统保护 山楂中的山柰酚在对抗脑缺血再灌注损伤中发挥重要作用，预防性给予山柰酚的用药时间与抗损伤效果正相关[70]。山楂总黄酮对缺血性脑卒中的预防改善作用，还与改善脑能量代谢障碍、抗氧化作用、减轻脑细胞水肿发生程度、减轻脑神经细胞和胶质细胞的损伤程度等作用有关[71]。含有山楂的制剂可能是通过提高血清P物质（SP），降低血管活性肠肽（VIP）水平治疗缺血性卒中[72]。
2.4 肝脏保护作用
2.5 降糖作用
2.6 抗菌作用
2.7 抗肿瘤作用
2.7.1 促进癌细胞凋亡 山楂中的多酚成分通过诱导细胞周期阻滞和促进细胞凋亡而抑制人乳腺癌MCF-7细胞[85]。富含三萜的部分通过线粒体死亡途径诱导人乳腺癌MDA-MB-231细胞凋亡[86]。山楂通过抑制小鼠黑色素瘤B16F10细胞的酪氨酸酶活性从而减少黑素生成[87]。山楂黄酮提取物对人肝癌Hep-G2细胞和人肠癌Caco-2细胞生长起抑制作用，且呈剂量效应[88]。山楂的多糖提取物对人结肠癌HCT116细胞的增殖有明显的抑制作用[89]。从山楂中提取的1个芳香化合物可诱导人肝癌细胞系HepG2和Hep3B的凋亡[90]。山楂果总黄酮在体外通过钙超载对喉癌Hep-2细胞起抑制作用[91]。
2.7.2 抑制癌细胞增值 山楂酸和齐墩果酸可抑制细胞内糖原磷酸化酶（GP）活性，使细胞的糖原代谢受阻，细胞生命活动所需的能量来源减少，从而抑制人肺腺癌A549细胞生长[92]。
2.7.3 抑制亚硝胺合成 山楂中的多酚类物质有消除亚硝酸盐的能力，即有阻断合成亚硝胺及其致癌的作用，对人淋巴细胞程序外DNA损伤的抑制率达71.5%，证明其有抗癌作用[93]。
2.7.4 诱导鼻咽癌细胞自噬 山楂酸可抑制PI3K-p110α、p-Akt和p-mTOR的蛋白表达，导致其下游的自噬相关蛋白LC3、Atg5的活性增加，进而诱导细胞自噬小体的形成，抑制鼻咽癌细胞增殖，从而发挥抗鼻咽癌的作用[94]。
2.8 对免疫系统的影响
2.9 抗氧化作用
山楂甲醇提取物中总多酚和总黄酮含量均最高，清除DPPH自由基、ABTS自由基能力和铁还原能力最强[97]。山楂果胶可以显著的提高小鼠肝脏抗氧化酶系统谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）和超氧化酶（SOD）的活性，对O2−•、DPPH和•OH这3种自由基均表现出显著的清除效果[98]。山楂提取物具有较强的抗氧化能力, 果蝇摄入后，体内相关抗氧化基因mRNA表达水平显著上调，转录翻译得到更多的SOD、CAT等抗氧化酶，从而有效减少果蝇体内过量自由基，降低由自由基引起体内脂质过氧化反应等的氧化损伤，延缓果蝇衰老进程，延长果蝇寿命[99]。山楂提取物可以激活Nrf2/ARE信号通路，通过诱导GST同工酶、NQO1和HO-1酶，保护永生THLE-2肝细胞免受氧化损伤[100]。
2.10 其他
2.11 毒性
山楂功效繁多，且毒性很小，小鼠口服LD50均大于126 g生药/kg[105]。实验表明给大鼠山楂代用茶日累积剂量为临床成人（按60 kg计算）拟推荐日用剂量的108倍，在此剂量下大鼠一般情况、血液生化指标、肝脏、肾脏的病理组织显示均无毒性反应[106]。
3 山楂的Q-Marker预测
3.1 基于化学成分专有性的Q-Marker预测分析
蔷薇科山楂属植物，主要分布于北温带，在亚洲、欧洲、中北美洲及南美洲北部都有分布，有文献统计全世界有该属植物1000余种，而我国的山楂属植物经过长期培育和选择，更是形成丰富的变异类型，是我国特有的重要果树种质资源，主要分布于山东、山西、辽宁、河南等地。黄酮是山楂的主要代谢产物和药用化学成分，其来源于植物的莽草酸途径，产生特定的黄酮取决于很多因素，包括遗传、环境条件还有化合物在植物体内的形成[109]。牡荆素-4′-鼠李糖苷是山楂中的专属成分[110]，其可能合成途径是二氢黄酮类化合物即柚皮素能在黄酮合酶（FNS）催化下在2，3位脱氢[111]形成双键生成黄酮类化合物芹菜素，芹菜素在8-C位糖基化形成牡荆素，牡荆素在4′-C位糖基化形成牡荆素-4′-鼠李糖苷。因为碳苷化作用只发生在二氢黄酮阶段，且C-键总是先于O-键形成，已经氧苷化的黄酮不能发生碳苷化，而碳苷化黄酮则可在下一步的生物合成中发生氧苷化[112]。综上牡荆素-4′-鼠李糖苷可作为山楂的Q-Marker，如图6所示。
3.2 基于化学成分与有效性的Q-Marker预测分析
在化学基准的基础上增加效应基准，逐步构建以效应基准为核心手段和指标之一的中药质量标准体系，以补充和完善目前主要基于化学药物质控模式的不足，可能是中药质量控制的重要发展方向[113]。
3.2.1 成分与传统功效的相关性 山楂药用始载于唐《新修本草》，称其为“赤爪木，赤楂也”。明代《本草纲目》首次以山楂为名载入。《中国药典》2020年版收录山楂的功效为消食健胃、行气散瘀、化浊降脂。用于肉食积滞、胃脘胀满、泻痢腹痛、瘀血经闭、产后瘀阻、心腹刺痛、胸痹心痛、疝气疼痛、髙脂血症。焦山楂消食导滞作用增强，用于肉食积滞，泻痢不爽。山楂中的有机酸类成分有助于消化，促进胃肠运动，与传统功效“消食健胃”一致。山楂黄酮类化合物可以降低血黏度、抑制血小板聚集，与传统功效“散瘀”一致。山楂黄酮是降血脂，抗动脉粥样硬化的主要成分，与传统功效“化浊降脂”一致。故故有机酸及黄酮中的槲皮素、金丝桃苷、芦丁、山柰酚等成分可作为Q-Marker主要选择。
3.2.2 成分与传统药性的相关性 中药的性味归经是基本属性，同时也是临床中组方的重要依据。山楂性微温，味酸、甘，归脾、胃、肝经。根据中药药性理论，酸味功效收敛固涩，其化学成分多为有机酸类，酸味入肝，归肝经。山楂归脾、胃经，古代医家是从其能消食积、胃痞的作用推其属脾、胃经，而现代研究发现山楂酸味成分，部分有机酸能助消化，则其归脾、胃经与归肝经通过这类成分有了关联。所以有机酸类成分可作为Q-Marker的参考选择。
3.3 基于化学成分可测性的Q-Marker预测
3.4 基于不同配伍的Q-Marker预测
4 结语与展望
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：董嘉琪，陈金鹏，龚苏晓，许 浚，徐 旭，张铁军．山楂的化学成分、药理作用及质量标志物（Q-Marker）预测 [J]. 中草药, 2021, 52(9): 2801-2818 .
